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Dans le cadre d’une avancée majeure dans le domaine de la thérapie génique pour les maladies rares et dévastatrices, des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont mis au point un système d’interrupteur à gradateur, permettant de contrôler les niveaux de protéines exprimées par les vecteurs de thérapie génique. Ce système est basé sur l’épissage alternatif de l’ARN à l’aide d’une petite molécule disponible par voie orale et fonctionne efficacement dans les tissus de l’organisme, y compris le cerveau.

Un système d’interrupteur à gradateur

« Nous amenons le domaine de la thérapie génique à un niveau entièrement nouveau où un dosage précis est nécessaire pour la sécurité, l’utilité et le succès », a déclaré l’auteur principal de cette étude, Beverly L. Davidson, chef de la stratégie scientifique à l’hôpital pour enfants de Philadelphie. « Cette étude montre qu’en utilisant un modulateur d’épissage en combinaison avec des outils de thérapie génique, la dose de protéine exprimée par les vecteurs de thérapie génique peut être contrôlée pour un bénéfice thérapeutique maximal. »

De nombreuses avancées dans le domaine de la thérapie génique ont porté sur son système d’administration, sous la forme de vecteurs viraux modifiés ou de nanoparticules lipidiques, mais si les améliorations apportées à ces véhicules ont permis d’administrer plus efficacement les traitements aux tissus, la cargaison administrée et les éléments contrôlant l’expression génique qui en résulte n’ont pas reçu la même attention. Une fois que la thérapie génique a été délivrée avec succès dans le tissu, il est difficile de réguler les niveaux d’expression. Une expression trop forte peut avoir des effets toxiques sur le patient, et une expression trop faible peut signifier que le patient ne reçoit pas les bénéfices escomptés de la thérapie.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs du CHOP ont mis au point un système d’administration appelé système Xon, qui peut contrôler finement la traduction des protéines en utilisant un « variateur » pour ajuster les niveaux d’expression à la hausse ou à la baisse selon les besoins. Cette méthode utilise l’épissage alternatif de l’ARN, un processus qui permet à un seul gène de coder pour plusieurs protéines, selon la façon dont l’ARN est épissé. Avec le système Xon, la cargaison d’un vecteur de thérapie génique est inactive jusqu’à l’utilisation du médicament oral, qui entraîne alors l’épissage du gène correcteur souhaité dans sa forme active.

Un médicament biodisponible par voie orale

« L’interrupteur nouvellement mis au point permet non seulement de contrôler les niveaux de protéines, mais aussi, si nécessaire, d’induire ces protéines plusieurs fois par la simple ingestion d’un médicament biodisponible par voie orale », a déclaré Alex Mas Monteys, professeur assistant de recherche dans le laboratoire de Davidson au CHOP et coauteur principal de cette étude.

Dans un exemple rapporté dans cet article, les chercheurs ont utilisé le système Xon chez des souris pour ajuster les niveaux d’érythropoïétine (Epo), qui est utilisée pour traiter l’anémie associée aux maladies rénales. Les chercheurs ont constaté que leur système d’administration permettait d’augmenter les taux d’hématocrite de 60 à 70 % par rapport aux niveaux de base, selon la dose, et qu’une fois les taux redescendus lentement au niveau de base, le système pouvait être réutilisé pour rétablir les taux en toute sécurité, comme cela serait nécessaire pour les patients atteints de maladies rénales chroniques.

Cette recherche a été menée dans le cadre d’une collaboration pluriannuelle avec des scientifiques des Instituts Novartis pour la recherche biomédicale (NIBR). Le CHOP et les NIBR collaborent pour développer une nouvelle génération de petites molécules modulatrices de l’épissage et le système Xon afin de parvenir à une régulation fine des gènes dans de multiples applications cliniques. L’équipe a également montré que le système Xon peut être utilisé pour contrôler l’expression de produits génétiques qui sont toxiques pour le cerveau lorsqu’ils sont exprimés à des niveaux élevés.

Ce système peut automatiquement « diminuer l’intensité »

« La dose d’un médicament peut déterminer le niveau d’expression souhaité, et ce système peut alors automatiquement « diminuer l’intensité » à un rythme lié à la demi-vie de la protéine », a déclaré Davidson. « Nous pouvons envisager des scénarios dans lesquels un médicament ne serait administré qu’une seule fois, par exemple pour contrôler l’expression de protéines étrangères nécessaires à l’édition des gènes, ou avec une fréquence limitée. Puisque les modulateurs d’épissage que nous avons testés sont administrés par voie orale, la conformité au contrôle de l’expression des protéines à partir de vecteurs viraux employant des cassettes à base de Xon devrait être élevée. »

Bien que l’article se concentre sur l’utilisation de Xon dans le cadre d’une thérapie génique délivrée par des vecteurs viraux, les chercheurs notent qu’il pourrait également être utilisé dans le cadre de l’ingénierie cellulaire pour la thérapie cellulaire CAR-T. Dans ce cas, le système Xon pourrait être utilisé pour interrompre la thérapie si nécessaire, afin de permettre aux cellules T de se reposer.

Cette recherche a été publiée dans Nature.

Source : Children’s Hospital of Philadelphia
Crédit photo : iStock

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Dans le cadre d'une avancée majeure dans le domaine de la thérapie génique pour les maladies rares et dévastatrices, des chercheurs de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont mis au point un système d'interrupteur à gradateur, permettant de contrôler les niveaux de protéines exprimées par les vecteurs de...