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Des chercheurs ont identifié deux protéines de liaison au sucre qui empêchent l’entrée des variants du SARS-CoV-2 en circulation. L’équipe, dirigée par des chercheurs de l’IMBA – Institut de biotechnologie moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences – pourrait avoir trouvé le « talon d’Achille » du virus, avec un potentiel pour des interventions thérapeutiques pour tous les variants.

Le « talon d’Achille » du virus

Dans le contexte de la pandémie de COVID-19, il est primordial de trouver de nouveaux moyens de contenir la propagation du SARS-CoV-2. À cette fin, la protéine S présente un intérêt particulier car elle est le principal mécanisme d’entrée du virus dans les cellules hôtes.

Ainsi, l’interaction de la protéine S du SARS-CoV-2 avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) des cellules hôtes détermine l’infectivité du virus. L’importance de la protéine S pour la survie et la propagation du virus impose la présence d’un mécanisme de camouflage. Le virus utilise la glycosylation comme mécanisme de camouflage pour former une couche de sucre à des endroits spécifiques de la protéine S afin de se cacher de la réponse immunitaire de l’hôte.

Repérer le loup dans son habit de mouton

Le raisonnement peut sembler simple à première vue, mais une question évidente a immédiatement surgi dans l’équipe autour du chef de groupe de l’IMBA, Josef Penninger, qui est le directeur de l’Institut des sciences de la vie de l’Université de Colombie-Britannique (UBC), à Vancouver, au Canada. À savoir : qu’en est-il des lectines, ces protéines qui fixent les sucres ?

« Nous avons pensé intuitivement que les lectines pourraient nous aider à trouver de nouveaux partenaires d’interaction de la protéine S enrobée de sucre », explique le co-premier auteur David Hoffmann, ancien doctorant du laboratoire de Penninger à l’IMBA.

L’attrait de cette question réside précisément dans sa justesse : les sites de glycosylation de la protéine S du SARS-CoV-2 restent très conservés parmi les variants en circulation. Ainsi, en identifiant les lectines qui se lient à ces sites de glycosylation, les chercheurs pourraient être sur la bonne voie pour développer des interventions thérapeutiques efficaces.

Deux lectines se sont avérées se lier fortement à la protéine S

En effet, l’équipe a développé et testé une bibliothèque de plus de 140 lectines de mammifères. Parmi celles-ci, deux se sont avérées se lier fortement à la protéine S du SARS-CoV-2 : la Clec4g et la CD209c. « Nous disposons maintenant d’outils capables de se lier à la couche protectrice du virus et de l’empêcher de pénétrer dans les cellules », résume Stefan Mereiter, coauteur principal et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Penninger. Mereiter explique ensuite : « ce mécanisme pourrait en effet être le talon d’Achille que les scientifiques ont tant cherché ! ».

Le chemin qui mène du « bouclier immunitaire » ou « habit de mouton » du SARS-CoV-2 à son talon d’Achille a nécessité plusieurs techniques de recherche de pointe. En collaboration avec Peter Hinterdorfer, de l’Institut de biophysique de l’Université de Linz, en Autriche, l’équipe a utilisé des méthodes biophysiques de pointe pour analyser en détail la manière dont la lectine se lie. Par exemple, les chercheurs ont mesuré les forces de liaison et le nombre de liaisons entre les lectines et la protéine S. Cela a également permis de déterminer clairement à quelles structures de sucre la Clec4g et la CD209c se fixent.

Des interventions thérapeutiques à l’horizon

Autre bonne nouvelle : l’équipe a découvert que les deux lectines se lient au site N-glycane N343 de la protéine S. Ce site spécifique est si crucial pour S qu’il ne peut jamais être perdu dans un variant infectieux. En fait, une délétion de ce site de glycosylation rend la protéine S instable. En outre, d’autres groupes ont également montré que les virus dont le N343 était muté n’étaient pas infectieux. « Cela signifie que nos lectines se lient à un site de glycanes essentiel à la fonction de la protéine S. Il est donc très peu probable qu’un mutant dépourvu de ce glycan puisse apparaître », explique Mereiter.

Et l’histoire ne s’arrête pas là. À la grande joie de l’équipe, ces deux lectines ont également réduit l’infectivité des cellules pulmonaires humaines par le SARS-CoV-2. Pour Josef Penninger et toute l’équipe, ces résultats sont prometteurs pour des interventions thérapeutiques pour plusieurs variants contre le SARS-CoV-2.

Penninger résume : « cette approche est comparable au mécanisme du candidat médicament APN01 [Apeiron Biologics], qui fait l’objet d’essais cliniques avancés. Il s’agit d’une ACE2 humaine issue de la bio-ingénierie qui se lie également à la protéine S. Lorsque la protéine S est occupée par le médicament, la porte d’entrée dans la cellule est bloquée. Maintenant, nous avons identifié des lectines naturelles de mammifères qui sont capables de faire exactement cela ! »

Cette recherche a été publiée dans The EMBO Journal.

Source : IMBA
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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