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En plus des anticorps et des globules blancs, le système immunitaire déploie des peptides pour combattre les virus et autres agents pathogènes. Des peptides synthétiques pourraient renforcer cette défense mais ils ne durent pas longtemps dans l’organisme, c’est pourquoi des chercheurs développent des imitations peptidiques stables.

Des peptoïdes contre plusieurs virus

Maintenant, des scientifiques ont réussi à utiliser des imitations sous le nom de peptoïdes pour traiter des animaux atteints d’infections par le virus de l’herpès. Ces petites molécules synthétiques pourraient un jour guérir ou prévenir de nombreux types d’infections, dont le COVID-19.

« Dans l’organisme, les peptides antimicrobiens tels que le LL-37 aident à maîtriser les virus, les bactéries, les champignons, les cellules cancéreuses et même les parasites », explique Annelise Barron, l’une des principales chercheuses de ce projet. Mais ces peptides sont rapidement éliminés par les enzymes, et ne sont donc pas des candidats idéaux pour les médicaments.

Au lieu de cela, elle et ses collègues ont reproduit les principaux attributs biophysiques du LL-37 dans des molécules plus petites et plus stables appelées peptoïdes. « Les peptoïdes sont faciles à fabriquer », explique Mme Barron, qui travaille à l’université de Stanford. « Et contrairement aux peptides, ils ne sont pas rapidement dégradés par les enzymes, ils pourraient donc être utilisés à une dose beaucoup plus faible ».

Les peptides sont constitués de courtes séquences d’acides aminés, dont les chaînes latérales sont liées aux atomes de carbone du squelette des molécules. Cette structure est facilement décomposée par les enzymes. Dans les peptoïdes, les chaînes latérales sont au contraire liées à des atomes d’azote dans le squelette de la molécule, formant une structure qui résiste aux enzymes.

Ils sont faciles à fabriquer

Ils ont été créés pour la première fois en 1992 par Ronald Zuckermann, de Chiron Corp., qui a ensuite été le conseiller postdoctoral de Barron. Contrairement à d’autres types d’imitations peptidiques dont la production nécessite une chimie organique laborieuse en plusieurs étapes, les peptoïdes sont simples et peu coûteux à fabriquer avec un synthétiseur automatisé et des produits chimiques facilement disponibles, explique-t-elle. « Vous pouvez les fabriquer presque aussi facilement que vous faites du pain dans une machine à pain ».

Barron, Zuckermann, Gill Diamond, de l’université de Louisville, et d’autres ont fondé Maxwell Biosciences pour développer des peptoïdes comme candidats cliniques pour prévenir ou traiter les infections virales. Ils ont récemment fait état des résultats obtenus avec leurs toutes nouvelles séquences de peptoïdes, conçues pour être moins toxiques pour l’homme que les versions précédentes.

Dans des boîtes de laboratoire, ces composés ont inactivé le SARS-CoV-2, qui cause le COVID-19, et le virus de l’herpès simplex-1 (HSV-1), qui cause l’herpès labial, rendant ces virus incapables d’infecter des cellules humaines cultivées.

Maintenant, les chercheurs présentent des résultats in vivo, montrant que ces peptoïdes ont empêché en toute sécurité les infections herpétiques chez les souris lorsqu’ils ont été appliqués sur leurs lèvres. L’équipe de Diamond mène des expériences supplémentaires pour confirmer les résultats obtenus sur les souris. En outre, elle étudiera l’efficacité de ces peptoïdes contre les souches de HSV-1 qui sont résistantes à l’acyclovir, le meilleur traitement antiviral actuel approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour cette maladie, indique Barron.

Ils testeront ces peptoïdes contre le SARS-CoV-2

Les chercheurs se préparent également à tester l’activité de ces peptoïdes contre le SARS-CoV-2 chez la souris. « L’infection par le COVID-19 touche tout le corps, une fois que quelqu’un est vraiment malade, donc nous ferons ce test par voie intraveineuse, et nous examinerons également la possibilité de l’administrer dans les poumons », explique Barron.

Mais ces molécules antimicrobiennes pourraient avoir bien d’autres applications. Des travaux sont en cours à Stanford pour étudier leur impact sur les infections de l’oreille et du poumon. Barron a envoyé des échantillons des peptoïdes à des experts d’autres laboratoires pour les tester contre toute une série de virus. Les résultats des études en laboratoire sur la grippe, le virus du rhume et les hépatites B et C sont prometteurs.

« Dans leurs études in vitro, une équipe a découvert que deux de ces peptoïdes étaient les antiviraux les plus puissants jamais identifiés contre le MERS et les anciens coronavirus du SARS », explique Barron. D’autres laboratoires testent ces peptoïdes comme antifongiques pour les voies respiratoires et l’intestin et comme revêtements anti-infectieux pour les lentilles de contact, les cathéters et les articulations implantées de la hanche et du genou.

Diamond et Barron étudient le fonctionnement de ces composés à large spectre. Ils semblent percer et briser l’enveloppe virale et se lient également à l’ARN ou à l’ADN du virus. Ce mécanisme à plusieurs volets a l’avantage d’inactiver le virus, contrairement aux antiviraux classiques, qui ralentissent la réplication virale mais permettent toujours aux virus d’infecter les cellules, explique Barron. Il rend également moins probable que les agents pathogènes puissent développer une résistance.

Des essais cliniques d’ici un an

Mme Barron prévoit que les essais cliniques commenceront d’ici un an. En cas de succès, dit-elle, ces peptoïdes pourraient être administrés à titre préventif – par exemple, avant un voyage en avion pour protéger un passager du COVID-19 – ou après qu’une infection se soit installée, par exemple lorsqu’une personne ressent le picotement révélateur d’un feu sauvage imminent.

Cette recherche a été publiée dans Pharmaceuticals.

Source : American Chemical Society
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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