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Un ensemble de composés mis au point par des scientifiques du Scripps Research en Floride cible les cellules cancéreuses du sein sensibles aux œstrogènes de manière différente, ce qui pourrait offrir de meilleures options aux patientes souffrant de cancers résistants aux traitements.

Une meilleure option

« Les hormonothérapies pour le cancer du sein ont été l’une des plus grandes réussites des médicaments à visée moléculaire. Mais une fraction importante des patientes ne répond pas à ces thérapies », explique Kendall Nettles, professeur associé de biologie structurelle et computationnelle intégrative, et auteur principal de cette étude.

« Il existe un besoin médical continu et non satisfait pour de meilleures thérapies hormonales. Cela représente le premier changement d’approche en 20 ans », déclare M. Nettles.

Des médicaments comme le tamoxifène, le fulvestrant ou l’anastrozole sont fréquemment prescrits pour les cancers du sein sensibles aux œstrogènes. Mais avec le temps, certains cancers du sein peuvent développer une résistance, par le biais de processus inflammatoires identifiés par le groupe de Nettles et d’autres en 2017, et par l’expression des gènes de la résistance, dont l’EGFR.

Les composés développés par Nettles et ses collègues agissent en interférant avec la capacité des œstrogènes à activer leur récepteur cellulaire de manière traditionnelle, comme on le voit avec l’hormonothérapie tamoxifène, mais aussi par un second mécanisme inhibiteur. Les tests effectués sur des cellules ont montré une plus grande efficacité en présence de mécanismes de la résistance aux médicaments, indique M. Nettles.

Œstrogènes et cancer : la montée en puissance

Sept cancers du sein sur dix sont sensibles aux œstrogènes. Cette hormone favorise la croissance du cancer en activant des récepteurs à la surface des cellules, qui réagissent un peu comme le bouton « monter » d’un ascenseur. Lorsqu’ils sont touchés, ils envoient des signaux chimiques dans le noyau de la cellule qui font entrer en action les gènes-clés de la croissance et de la prolifération.

Selon l’âge de la patiente atteinte d’un cancer du sein, et selon qu’il s’agit d’une femme ménopausée ou non, les médecins prescrivent soit un groupe de médicaments appelés modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes (SERM), comme le tamoxifène, soit des modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes (SERD), comme le fulvestrant, explique le Dr Nettles.

Au niveau moléculaire et structurel, ces médicaments interagissent avec la poche où se fixent les œstrogènes et utilisent une chaîne latérale unique, soigneusement positionnée, pour bloquer l’activité de promotion de la croissance du récepteur.

Des études structurelles pour la conception

En collaboration avec des collègues du Scripps Research et de l’université de l’Illinois à Urbana-Champaign, l’équipe de Nettles a conçu une série de composés qui interfèrent avec la liaison des œstrogènes, en déformant la poche de liaison du récepteur des œstrogènes et en se liant à deux chaînes latérales moléculaires différentes.

Leurs études ont montré que ces composés agissaient soit comme des régulateurs négatifs des récepteurs d’œstrogènes, soit, comme le tamoxifène, comme des modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogènes. Leurs deux chaînes latérales différentes peuvent être modifiées de diverses manières pour influer sur la puissance et gérer les effets secondaires, explique M. Nettles.

Le chimiste John Katzenellenbogen, a construit ces molécules dans l’Illinois, tandis qu’en Floride, au Scripps Research, Tina Izard, a supervisé les études de cristallographie aux rayons X qui ont révélé la structure de ces molécules, et Pat Griffin, a supervisé les études de spectrométrie de masse hydrogène-deutérium qui ont permis d’étudier l’effet de ces composés sur les récepteurs d’œstrogènes. Ces études ont montré que ces composés déstabilisaient ou repositionnaient la forme des récepteurs, permettant une méthode différente de liaison directe.

Selon une étude récente, un tiers des femmes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce et traitées par avec le tamoxifène ont développé une résistance à ce médicament dans un délai de deux à cinq ans. Selon M. Nettles, ces nouveaux composés sont nécessaires de toute urgence.

Tester ces composés sur des modèles murins

Les prochaines étapes consisteront à tester ces composés sur des modèles murins de cancer du sein et à modifier ces molécules afin d’améliorer leurs propriétés médicamenteuses, notamment leur capacité à rester dans la circulation sanguine pendant une durée appropriée. La plupart des médicaments expérimentaux échouent avant d’atteindre la clinique, mais M. Nettles est optimiste quant à l’avenir de ces composés.

« Nous avons bon espoir qu’il s’agisse d’une percée dans le traitement du cancer du sein résistant aux traitements », déclare M. Nettles. « Avec un nouveau mécanisme d’action, ces composés font ce que l’on pourrait attendre de la combinaison de deux médicaments différents, mais dans une seule molécule. »

Cette recherche a été publiée dans PNAS.

Source : The Scripps Research Institute
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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