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Des chercheurs ont identifié une raison potentielle pour laquelle un nombre plus faible de cas de COVID-19 est apparu chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs, même si d’autres rapports suggèrent que le tabagisme augmente la gravité de cette maladie.

Une nouvelle façon de combattre le SARS-CoV-2

Ils ont identifié deux médicaments qui imitent l’effet des substances chimiques présentes dans la fumée de cigarette pour se lier à un récepteur dans les cellules des mammifères qui inhibent la production de protéines ACE2, un processus qui semble réduire la capacité du SARS-CoV-2 à pénétrer dans la cellule.

Il existe une sorte de paradoxe en ce qui concerne le tabagisme et le COVID-19. Le tabagisme actif est associé à une gravité accrue de cette maladie, mais en même temps, de nombreux rapports suggèrent que le nombre de cas de COVID-19 est plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.

« Il se passait quelque chose d’étrange ici », a déclaré Keiji Tanimoto, de l’Institut de recherche en biologie et médecine des rayonnements de l’université d’Hiroshima, et auteur correspondant d’un article. « Mais nous avions quelques idées sur la manière de découvrir les mécanismes en jeu ».

« Nous devons souligner la présence de preuves solides montrant que le tabagisme augmente la gravité du COVID-19 », a ajouté Tanimoto. « Mais le mécanisme que nous avons découvert ici mérite d’être approfondi en tant qu’outil potentiel de lutte contre les infections par le SARS-CoV-2. »

Les HAP peuvent se lier aux AHR

On sait que la fumée de cigarette contient des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Ceux-ci peuvent se lier aux récepteurs d’aryl hydrocarbures (AHR) et les activer. Un récepteur est toute structure de la surface ou de l’intérieur d’une cellule qui est façonnée pour recevoir et se lier à une substance particulière.

Les récepteurs d’hydrocarbures aryliques sont un type de récepteur à l’intérieur des cellules des mammifères qui est à son tour un facteur de transcription – quelque chose qui peut induire un large éventail d’activités cellulaires par sa capacité à augmenter ou à diminuer l’expression de certains gènes.

Sachant cela sur la relation entre les HAP et AHR, les chercheurs ont voulu étudier l’effet des médicaments qui activent l’AHR sur l’expression des gènes qui contrôlent la production de la protéine ACE2 – la fameuse protéine réceptrice à la surface de nombreux types de cellules qui fonctionne comme une serrure que le virus du SARS-CoV-2 est capable de détecter. Après s’être lié à la protéine ACE2, le virus peut alors pénétrer dans la cellule et l’infecter.

Les cellules à forte expression d’ACE2 ont été soumises aux CSE

Les scientifiques ont d’abord étudié diverses lignées cellulaires pour examiner leurs niveaux d’expression génétique de l’ACE2. Ils ont constaté que les cellules provenant de la cavité buccale, des poumons et du foie présentaient la plus forte expression d’ACE2. Ces cellules à forte expression d’ACE2 ont ensuite été soumises à différentes doses d’extrait de fumée de cigarette (CSE) pendant 24 heures. Après cela, le taux d’expression du gène CYP1A1, qui est connu pour être inductible par le CSE, a été évalué.

Le traitement par CSE avait induit une augmentation de l’expression du gène CYP1A1 dans les cellules du foie et du poumon de manière dose-dépendante – plus la dose était élevée, plus l’effet était important. Cependant, cet effet n’était pas aussi prononcé dans les cellules de la cavité buccale. En d’autres termes, une plus grande activité du CYP1A1, donne une production réduite des récepteurs ACE2;  la voie par laquelle le virus est capable de pénétrer dans les cellules – ont été observées.

Afin d’expliquer pourquoi cela se produisait en présence de la fumée de cigarette, les chercheurs ont ensuite utilisé l’analyse du séquençage de l’ARN pour étudier plus en détail ce qui se passait au niveau de l’expression génétique. Ils ont constaté que le CSE augmentait l’expression des gènes liés à un certain nombre de processus de signalisation-clé au sein de la cellule qui sont régulés par l’AHR.

Une thérapie anti-COVID-19 potentielle

Pour observer plus directement ce mécanisme par lequel l’AHR agit sur l’expression de l’ECA2, les effets des deux médicaments pouvant l’AHR ont été évalués sur les cellules hépatiques. Le premier, le 6-formylindolo(3,2-b)carbazole (FICZ) est un dérivé de l’acide aminé tryptophane, et le second, l’oméprazole (OMP), est un médicament déjà largement utilisé dans le traitement du reflux acide et des ulcères gastriques.

Les données de séquençage de l’ARN ont suggéré que le gène CYP1A1 était fortement induit dans les cellules hépatiques par ces activateurs de l’AHR, et que l’expression du gène ACE2 était fortement inhibée, là encore de manière dose-dépendante.

En d’autres termes, l’extrait de fumée de cigarette et ces deux médicaments – qui agissent tous comme des activateurs de l’AHR – sont capables de supprimer l’expression de l’ACE2 dans les cellules des mammifères et, ce faisant, de réduire la capacité du SARS-CoV-2 à pénétrer dans la cellule. Sur la base de ces résultats en laboratoire, l’équipe procède maintenant à des essais précliniques et cliniques sur ces médicaments en tant que nouvelle thérapie anti-COVID-19.

Cette recherche a été publiée dans Scientific Reports.

Source : Hiroshima University
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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