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Les bloqueurs des canaux sodiques de site 1 tels que la tétrodotoxine et la saxitoxine sont des médicaments à petites molécules dotés de puissantes propriétés anesthésiques locales. Ils soulagent la douleur sans avoir d’effets toxiques sur les nerfs et les muscles locaux, et constituent une alternative intéressante aux opioïdes. Mais injectés seuls, ces anesthésiques peuvent facilement flotter et provoquer une toxicité systémique grave.

Une nouvelle approche

L’encapsulation de ces médicaments dans des systèmes d’administration sûrs a été un défi. Comme ils sont extrêmement solubles dans l’eau, ils ont tendance à sortir dans l’eau environnante dans le corps. « La toxicité limite la dose et il est impossible d’obtenir un blocage nerveux de longue durée », explique Daniel Kohane, directeur du Laboratory for Biomaterials and Drug Delivery à l’hôpital pour enfants de Boston.

Tianjiao Ji, ancien postdoc dans le laboratoire de Kohane, a eu l’idée d’un système biomimétique qui libérerait lentement les anesthésiques locaux, prolongeant ainsi leur effet. Ce système imite les récepteurs de l’organisme pour l’anesthésique. Les récepteurs s’accrochent au médicament et ce système, une fois en place, libère lentement l’anesthésique, assurant un blocage nerveux prolongé avec une toxicité minimale.

Le laboratoire de Kohane a créé de nombreux systèmes à libération lente, y compris des systèmes permettant d’administrer la tétrodotoxine, mais celui-ci est le premier à détourner la conception de la nature. Bien que la tétrodotoxine et la saxitoxine aient été les anesthésiques testés, cette approche pourrait potentiellement être appliquée à d’autres systèmes d’administration de médicaments.

S’inspirer de la nature

Pour créer ce système à libération lente, Ji, avec le coauteur Yang Li, et d’autres membres du laboratoire, a commencé par un mélange de deux séquences peptidiques, P1 et P2. Ces deux peptides font partie du canal ionique sodique réel ; lorsque la tétrodotoxine est délivrée au nerf, elle se lie simultanément aux deux peptides.

L’équipe a ensuite modifié P1 et P2 avec de longues chaînes de molécules hydrophobes (qui repoussent l’eau). Les molécules résultantes se sont assemblées en nanostructures avec les deux peptides positionnés ensemble, imitant la façon dont ils sont positionnés sur le canal sodique. Ces paires de peptides absorbent l’anesthésique, tout comme elles le feraient sur le canal sodique lui-même.

« Lorsque vous ajoutez les chaînes hydrophobes, ces peptides forment une longue fibre avec des milliers de P1 et P2 qui s’agitent », explique Kohane. « Chaque ensemble de peptides se lie à une molécule de tétrodotoxine. Pensez à ces peptides comme à des mains – si vous essayez d’attraper la tétrodotoxine, il faut que les deux mains se rejoignent pour la tenir. »

Lorsque cette nanostructure est injectée près du nerf cible, la tétrodotoxine se libère lentement par diffusion et autres processus, et se lie à P1 et P2 sur le nerf lui-même.

Mise en œuvre de cette conception

L’équipe a ensuite mis ces nanostructures porteuses de tétrodotoxine à l’épreuve, en les injectant près des nerfs sciatiques de rats vivants. Ils sont restés en place plus longtemps que la tétrodotoxine libre, sans réaction toxique des tissus, et les tests neurocomportementaux effectués sur ces animaux ont montré que le blocage nerveux durait jusqu’à 16 heures. « En détournant la conception de la nature, nous avons créé un récepteur synthétique pour les anesthésiques qui agit comme un système d’administration et de libération », explique Ji.

L’équipe a fait breveter son approche. « En théorie, elle pourrait être appliquée à différents médicaments et à d’autres interactions récepteur-médicament », précise M. Kohane.

Cette recherche a été publiée dans Nature Biomedical Engineering.

Source : Children’s Hospital Boston
Crédit photo : StockPhotoSecrets