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Un code moléculaire synthétique semble prometteur pour améliorer la réponse de certains patients cancéreux aux traitements d’immunothérapie. Cette nouvelle approche consiste à utiliser une molécule qui peut fournir de l’énergie aux cellules immunitaires anticancéreuses, augmentant ainsi leur nombre et améliorant leur longévité.

Augmenter le nombre de cellules T

Les cellules cancéreuses expriment des molécules qui peuvent cibler un récepteur pour inactiver les cellules T qui combattent les tumeurs. « Les thérapeutiques qui empêchent la molécule immunosuppressive, appelée PD-L1, de se lier au récepteur de surface des cellules T, appelé PD-1, ont révolutionné le traitement du cancer. Cependant, plus de la moitié des patients atteints de cancer ne répondent pas bien à cette immunothérapie », explique Madhu Malinee, premier auteur de cette étude.

« L’une des principales raisons de cette absence de réponse est que ces patients ont un nombre insuffisant de lymphocytes T qui s’épuisent également parce qu’ils n’ont pas assez de mitochondries actives fournissant de l’énergie », ajoute Ganesh Namasivayam Pandian, de l’Institut des sciences intégrées des matériaux cellulaires (iCeMS) de l’université de Kyoto.

L’équipe souhaitait trouver un moyen d’augmenter le nombre de mitochondries dans les cellules T afin d’améliorer la réponse des patients cancéreux à la monothérapie par le blocage du PD-1. Leur objectif était d’activer une molécule, appelée PGC-1, qui régule l’expression des gènes impliqués dans le métabolisme énergétique. L’un des principaux obstacles à la réalisation de cet objectif a toutefois été de trouver un moyen de cibler sélectivement PGC-1.

Un composé appelé pyrrole-imidazole polyamide (PIP)

Pour ce faire, Sugiyama et ses collègues ont utilisé un composé, appelé pyrrole-imidazole polyamide (PIP), qui peut être programmé pour cibler une séquence d’ADN spécifique. Ils l’ont assemblé sous la forme d’un code moléculaire, appelé EnPGC-1, qui peut activer PGC-1. L’équipe a découvert que l’EnPGC-1 activait les mitochondries des cellules T des souris en laboratoire, ce qui a entraîné une augmentation du nombre de cellules T et de leur longévité.

Ils ont ensuite administré à des souris porteuses de tumeurs une combinaison d’EnPGC-1 avec une immunothérapie bloquant le PD-1 et ont constaté que cette stratégie renforçait l’immunité anti-tumorale des souris et améliorait leur survie.

« Comme la signalisation PGC-1 est connue pour être essentielle au métabolisme énergétique, l’EnPGC-1 a également le potentiel d’être développée comme médicament pour traiter d’autres maladies, comme le diabète de type 2 et l’hyperlipidémie », déclare Madhu.

Un fort potentiel

« D’autres améliorations sont nécessaires avant que cette approche puisse être testée pour une utilisation clinique », ajoute Ganesh. Par exemple, l’équipe souhaite trouver des moyens de délivrer l’EnPGC-1 spécifiquement aux cellules T afin de réduire ses effets hors cible. Mais cette nouvelle approche à un très fort potentiel pour devenir une thérapie contre plusieurs cancers.

Cette recherche a été publiée dans Cell Chemical Biology.

Source : Kyoto University
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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