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Des chercheurs de l’université de Liverpool ont montré comment les protéases virales du SARS-CoV-2 attaquent la cellule hôte et comment il est possible de cibler cette attaque pour stopper la réplication du virus en culture cellulaire avec des médicaments actuellement utilisés en clinique ou en cours de développement.

Cibler les protéases du SARS-CoV-2

Le SARS-CoV-2 a été responsable de plus de 227 millions d’infections et de plus de 4,6 millions de décès dans le monde au cours de la pandémie. Les efforts déployés pour tester, traiter et vacciner contre ce virus bénéficient tous d’une meilleure compréhension de la biologie de base du SARS-CoV-2.

Les protéases virales et cellulaires jouent un rôle crucial dans la réplication du SARS-CoV-2, et les inhibiteurs ciblant les protéases ont déjà montré leur efficacité dans l’inhibition du SARS-CoV-2 dans des modèles de culture cellulaire.

Dans cette étude, menée par l’Université de Liverpool et l’Institut Pasteur de Paris, les chercheurs ont utilisé une approche de spectrométrie de masse pour étudier les événements de clivage protéolytique pendant l’infection par le SARS-CoV-2.

« Les approches basées sur la spectrométrie de masse pour identifier les substrats des protéases existent depuis un certain nombre d’années, mais elles n’ont été appliquées que de manière limitée à l’étude des substrats viraux et n’avaient pas été appliquées auparavant à l’étude de la protéolyse pendant l’infection par un coronavirus », explique l’auteur principal, le Dr Emmott Edward.

Identification de sites de clivage inconnus

L’équipe a découvert des sites de clivage inconnus jusqu’alors dans de multiples protéines virales, y compris les principales protéines antigéniques S et N, qui sont les principales cibles des efforts de recherche de vaccins et d’anticorps.

Ils ont découvert des augmentations significatives des événements de clivage cellulaire compatibles avec le clivage par la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro) et ont identifié 14 substrats potentiels à forte probabilité de la protéase principale et des protéases de type papaïne, en validant un sous-ensemble avec des essais in vitro.

Ils ont ensuite montré que la déplétion par siRNA de ces protéines cellulaires inhibe la réplication du SARS-CoV-2 et que les médicaments ciblant deux de ces protéines, la tyrosine kinase SRC et la Ser/Thr kinase MYLK, entraînent une réduction dose-dépendante des titres de SARS-CoV-2.

Deux médicaments

Le bafétinib (un médicament expérimental contre le cancer) et le sorafénib (un médicament autorisé pour le traitement du cancer du rein et du foie) ont tous deux inhibé le SARS-CoV-2 à des concentrations qui n’ont pas entraîné de cytotoxicité dans un modèle d’infection à base de cellules humaines.

Le Dr Emmott a déclaré : « une meilleure compréhension des moyens exacts par lesquels le clivage protéolytique est régulé, module l’activité des protéines et sert à favoriser la réplication virale sera cruciale pour cibler les substrats cellulaires des protéases virales en tant que stratégie thérapeutique.

« Au fur et à mesure que d’autres variants du SARS-CoV-2 apparaissent, l’incorporation de données sur les modifications post-traductionnelles provenant d’études telles que celle-ci peut également soutenir les efforts visant à prédire les phénotypes à partir des données génétiques sur les variants émergents. »

Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.

Source : University of Liverpool
Crédit photo : StockPhotoSecrets