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Une équipe internationale, dirigée par des scientifiques des universités d’Oxford et de Bristol, a conçu de nouvelles molécules peptidiques et montré qu’elles bloquaient (inhibaient) la principale protéase du virus [Mpro] – une cible médicamenteuse importante du SRAS-CoV-2.

De nouvelles molécules peptidiques

Lorsque le SARS-CoV-2 envahit une cellule humaine saine, le matériel génétique du virus prend le contrôle de la machinerie de la cellule infectée, l’obligeant à fabriquer de nouvelles copies du virus. Une étape essentielle de ce cycle de vie viral consiste à découper une très longue « polyprotéine » en ses protéines virales constitutives.

Le SARS-CoV-2 possède deux machines moléculaires appelées enzymes protéases qui agissent comme des « ciseaux moléculaires ». L’une d’entre elles, appelée protéase principale, ou « Mpro » en abrégé, a pour rôle essentiel de découper la polyprotéine en 11 endroits différents.

Au début du confinement de la pandémie, le professeur Garrett Morris, de l’université d’Oxford, a réuni un groupe de scientifiques pour tenter de comprendre la Mpro, dans le but de développer des médicaments contre le COVID-19. Se réunissant chaque semaine pendant plusieurs mois par Zoom, ce groupe a combiné son expertise informatique et expérimentale, et s’est élargi pour inclure des scientifiques de plusieurs pays différents.

Les professeurs Adrian Mulholland et Jim Spencer, le docteur Deborah Shoemark, la doctorante Becca Walters et d’autres collègues de Bristol faisaient partie de ce groupe.

Ils sont analysé la Mpro au niveau atomique

Grâce à un large éventail de techniques de modélisation moléculaire informatique, notamment la dynamique moléculaire interactive en réalité virtuelle, la mécanique quantique, la conception de peptides et l’analyse des interactions protéine-ligand, les scientifiques ont pu dresser un tableau de la structure, de la dynamique et des interactions de la Mpro au niveau atomique.

À partir de ces modèles, l’équipe a pu découvrir le fonctionnement des « ciseaux moléculaires » de la Mpro virale. Ils ont ensuite conçu de nouveaux peptides, qui sont de courts morceaux de protéines, en tant qu’inhibiteurs, pour se lier étroitement à Mpro et l’empêcher de fonctionner, arrêtant ainsi le virus dans son élan. Mais ont-ils fonctionné ?

Les 11 sites de coupure des protéines et quatre de ces peptides ont été synthétisés et testés dans le laboratoire de recherche en chimie de l’université d’Oxford. Les expériences, dirigées par le professeur Chris Schofield à Oxford, ont montré que ces nouveaux peptides – conçus par le Dr Deborah Shoemark, à l’aide d’un logiciel développé à Bristol – ne se sont pas seulement liés aux ciseaux moléculaires, mais qu’ils ont surpassé les sites de coupure naturels des protéines et ont ainsi inhibé la Mpro.

Un grand besoin de médicaments antiviraux

Adrian Mulholland, professeur de chimie à l’université de Bristol et l’un des principaux auteurs de cette étude, a déclaré : « malgré la mise au point de vaccins efficaces en un temps record, nous avons désespérément besoin de nouveaux médicaments antiviraux.

À ce jour, il n’existe aucun médicament conçu spécifiquement pour cibler le COVID-19. La modélisation moléculaire computationnelle peut vraiment y contribuer. Comme nous l’avons montré ici, la conception computationnelle peut produire des molécules qui empêchent réellement la Mpro de fonctionner. »

Cette recherche a été publiée dans Chemical Science.

Source : University of Bristol
Crédit photo : StockPhotoSecrets