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Des chercheurs de la faculté de médecine Johns Hopkins ont découvert qu’un médicament initialement mis au point pour traiter la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la drépanocytose réduit l’obésité et la stéatose hépatique chez les souris et améliore leur fonction cardiaque, sans modifier leur alimentation ou leur activité quotidienne.

Un inhibiteur de la PDE9 réduit l’obésité

Ces résultats révèlent qu’un inhibiteur chimique de l’enzyme PDE9 stimule les cellules à brûler davantage de graisses. Ce phénomène s’est produit chez les souris mâles et chez les souris femelles dont les hormones sexuelles ont été réduites par l’ablation de leurs ovaires, imitant ainsi la ménopause. Il est bien connu que les femmes ménopausées présentent un risque accru d’obésité autour de la taille ainsi qu’un risque de maladies cardiovasculaires et métaboliques.

À l’heure actuelle, il n’existe pas de pilule dont l’efficacité a été prouvée pour traiter l’obésité sévère. Pourtant, cette obésité est un problème de santé mondial qui augmente le risque de nombreuses autres maladies », explique le chercheur principal David Kass. « Ce qui rend nos résultats passionnants, c’est que nous avons trouvé un médicament par prise oral qui active la combustion des graisses chez les souris pour réduire l’obésité et l’accumulation de graisses dans des organes comme le foie et le cœur qui contribuent à cette maladie »

L’enzyme PDE9 est présente dans le cœur

Cette étude fait suite aux travaux rapportés par le même laboratoire en 2015 qui ont montré pour la première fois que l’enzyme PDE9 est présente dans le cœur et contribue aux maladies cardiaques déclenchées par l’hypertension artérielle. Le blocage de la PDE9 augmente la quantité d’une petite molécule connue sous le nom de GMP cyclique, qui contrôle à son tour de nombreux aspects de la fonction cellulaire dans tout le corps. La PDE9 est l’enzyme cousine d’une autre protéine appelée PDE5, qui contrôle également la GMP cyclique et est bloquée par des médicaments tels que le Viagra. Les inhibiteurs de la PDE9 sont expérimentaux, il n’y a donc pas encore de nom de médicament.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont soupçonné que l’inhibition de la PDE9 pourrait améliorer le syndrome cardiométabolique (CMS), une constellation d’affections courantes comprenant une pression artérielle élevée, une glycémie, un taux de cholestérol et de triglycérides élevés et un excès de graisse corporelle, en particulier autour de la taille. Le CMS est considéré comme une pandémie par les experts médicaux et un facteur de risque majeur pour les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, le diabète de type 2, les cancers et le COVID-19.

Un test pour valider l’effet de l’inhibiteur 

Pour tester les effets d’un inhibiteur de la PDE9 sur l’obésité et le syndrome cardiométabolique, les chercheurs ont soumis des souris à un régime riche en graisses qui a entraîné un doublement de leur poids corporel, une augmentation des lipides sanguins et un diabète au bout de quatre mois. Les ovaires d’un groupe de souris femelles ont été enlevés chirurgicalement et la plupart de ces souris ont également subi une pression sur le cœur afin de mieux imiter le syndrome cardiométabolique. Les souris ont ensuite reçu soit l’inhibiteur de la PDE9, soit un placebo par voie orale pendant les six à huit semaines suivantes.

Chez les souris femelles privées de leurs ovaires, la différence de variation médiane du poids en pourcentage entre le groupe traité et le groupe placebo était de -27,5 %, et chez les mâles, elle était de -19,5 %. La masse maigre n’a pas été modifiée dans ces deux groupes, pas plus que la consommation alimentaire quotidienne ou l’activité physique.

Des résultats prometteurs

L’inhibiteur de la PDE9 a fait baisser le taux de cholestérol et de triglycérides dans le sang, et a ramené la graisse dans le foie à des niveaux trouvés chez des souris ayant un régime alimentaire normal. Le cœur s’est également amélioré avec l’inhibition de la PDE9, la fraction d’éjection (qui mesure le pourcentage de sang quittant le cœur à chaque contraction) étant relativement plus élevée de 7 à 15 % et la masse cardiaque (hypertrophie) augmentant de 70 % par rapport au placebo. Une augmentation de la masse cardiaque est la preuve d’un stress cardiaque anormal. Cependant, le fait que cette masse soit réduite par l’inhibiteur indique que le stress subi par le cœur a été réduit.

Kass note que si les résultats obtenus par son laboratoire chez la souris s’appliquent à l’homme, une personne pesant 250 livres pourrait perdre environ 50 livres avec un inhibiteur de la PDE9 par voie orale sans changer ses habitudes alimentaires ou faire de l’exercice.

Une étude clinique sur l’obésité dans très peu de temps

« Je ne suggère pas de prendre une pilule et d’être un fainéant, mais je pense que, combinés à un régime alimentaire et à de l’exercice, les effets de l’inhibition de la PDE9 pourraient être encore plus importants », explique M. Kass. La prochaine étape consistera à effectuer des tests chez l’homme pour voir si les inhibiteurs de la PDE9 produisent des effets similaires chez les hommes et les femmes ménopausées. « Les inhibiteurs de la PDE9 font déjà l’objet d’études chez l’homme, de sorte qu’une étude clinique sur l’obésité ne devrait pas être très éloignée », déclare M. Kass.

Cette recherche a été publiée dans Journal of Clinical Investigation.

Source : Johns Hopkins University School of Medicine
Crédit photo : StockPhotoSecrets