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Des scientifiques de la faculté de médecine de l’université Washington à Saint-Louis ont mis au point un composé chimique qui interfère avec une caractéristique-clé de nombreux virus qui leur permet d’envahir les cellules humaines. Ce composé, appelé MM3122, a été étudié sur des cellules et des souris et, selon les chercheurs, il est prometteur comme nouveau moyen de prévenir l’infection ou de réduire la gravité du COVID-19 s’il est administré au début de l’infection.

Un composé appelé MM3122

Fait intéressant, ce composé cible une protéine humaine-clé, la sérine-protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2), que les coronavirus exploitent pour pénétrer dans les cellules humaines et les infecter. « D’excellents vaccins sont maintenant disponibles pour le SARS-CoV-2, mais nous avons encore besoin de médicaments antiviraux efficaces pour aider à réduire la gravité de cette pandémie », a déclaré l’auteur principal James W. Janetka, professeur de biochimie et de biophysique moléculaire.

« Le composé que nous développons empêche le virus de pénétrer dans les cellules. Nous examinons la fenêtre thérapeutique dans laquelle cette molécule peut être administrée aux souris et les protéger de cette maladie. Notre objectif ultime est de faire évoluer cette molécule vers un inhibiteur pouvant être pris par voie orale et qui pourrait devenir un élément efficace de notre arsenal d’inhibiteurs du COVID-19. »

Ce nouveau composé médicamenteux bloque puissamment TMPRSS2 et une autre protéine apparentée appelée matriptase, que l’on trouve à la surface des poumons et d’autres cellules. De nombreux virus – dont le SARS-CoV-2, ainsi que d’autres coronavirus et la grippe – dépendent de ces protéines pour infecter les cellules et se propager dans les poumons.

Le MM3122 bloque l’activité enzymatique

Une fois que le virus s’est accroché à une cellule de l’épithélium des voies respiratoires, la protéine humaine TMPRSS2 coupe la protéine S du virus, ce qui active la protéine S pour assurer la fusion des membranes virales et cellulaires et déclencher le processus d’infection. Le MM3122 bloque l’activité enzymatique de la protéine humaine TMPRSS2. Lorsque l’enzyme est bloquée, elle perturbe l’activation de la protéine S et supprime la fusion des membranes.

« Le SARS-CoV-2 détourne la machinerie de nos propres cellules pulmonaires pour activer sa protéine S, ce qui lui permet de se lier aux cellules pulmonaires et de les envahir », a déclaré Janetka. « En bloquant la protéine TMPRSS2, ce médicament empêche le virus de pénétrer dans d’autres cellules de l’organisme ou d’envahir les cellules pulmonaires, ce qui permettrait, en théorie, de le prendre à titre préventif.

Nous testons maintenant ce composé chez la souris en association avec d’autres traitements qui ciblent d’autres parties-clés du virus, dans le but de mettre au point une thérapie antivirale efficace à large spectre qui serait utile dans le cas du COVID-19 et d’autres infections virales. »

Lors de l’étude de cellules infectées par le SARS-CoV-2 et se développant en laboratoire, le MM3122 a protégé les cellules des dommages viraux bien mieux que le remdesivir, un traitement déjà approuvé par la FDA pour les patients atteints du COVID-19.

Il est très sécuritaire

Un test de sécurité chez la souris a montré que de fortes doses de ce composé administrées pendant sept jours n’ont pas causé de problèmes notables. Les chercheurs ont également montré que ce composé était aussi efficace contre le coronavirus original du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV).

« La majorité des inhibiteurs de l’infection virale agit en bloquant les étapes de la réplication une fois que le virus est à l’intérieur de la cellule », a déclaré le coauteur Sean Whelan. « Le Dr Janetka a identifié et perfectionné une molécule qui empêche le virus de pénétrer dans la cellule en premier lieu. Comme la cible du MM3122 est une protéine de l’hôte, cela peut également constituer une barrière plus importante à l’émergence de virus résistants à cet inhibiteur. »

Janetka a ajouté: « ce composé n’est pas seulement destiné au COVID-19. Il pourrait potentiellement inhiber l’entrée virale d’autres coronavirus et même du virus de la grippe. Ces virus s’appuient tous sur les mêmes protéines humaines pour envahir les cellules pulmonaires. Ainsi, en bloquant les protéines humaines, nous empêchons tous les virus qui tentent de détourner ces protéines de pénétrer dans les cellules. »

Vers une possible voie intranasale

Janetka et ses collègues collaborent maintenant avec des chercheurs des National Institutes of Health (NIH) pour tester l’efficacité du MM3122 dans le traitement et la prévention du COVID-19 dans des modèles animaux de cette maladie. Dans les études animales, ce médicament est administré par injection, mais le Dr Janetka a indiqué qu’ils travaillent à la mise au point d’un composé amélioré qui pourrait être pris par la bouche. Il s’intéresse également au développement d’une voie intranasale qui permettrait d’administrer ce médicament plus directement dans les voies nasales et les poumons.

Cette recherche a été publiée dans PNAS.

Source : Washington University in St. Louis
Crédit photo : StockPhotoSecrets