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Une étude de Ludwig Cancer Research a identifié et validé précliniquement des traitements combinés pour les métastases cérébrales du cancer du sein, une manifestation courante et généralement mortelle de cette maladie. Cette thérapie combinée cible les macrophages et la microglie associés aux tumeurs (TAM), des cellules immunitaires présentes dans les métastases cérébrales que les cellules cancéreuses peuvent manipuler pour favoriser leur croissance et leur survie.

Une nouvelle thérapie combinée

Dirigée par Johanna Joyce et Florian Klemm, de Ludwig Lausanne, ainsi que par Lisa Sevenich, de l’Institut Georg-Speyer-Haus pour la biologie des tumeurs et la thérapie expérimentale, à Francfort, cette étude décrit également comment une thérapie ciblant les TAM – qui inhibe une protéine de signalisation appelée CSF1R – est initialement efficace mais finit par favoriser un mécanisme de résistance adaptative dans les cellules immunitaires.

Ce mécanisme, qui engage une voie de signalisation alternative dans les TAMs centrée sur un facteur protéique sécrété appelé CSF2 et une protéine qui aide à transmettre ses signaux, STAT5, qui relance la croissance de la tumeur en favorisant l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation et la réparation des blessures. Les chercheurs montrent que le blocage de cette voie de signalisation, associé à l’inhibition du CSF1R, prolonge de manière significative la survie dans des modèles murins de métastases du sein au cerveau.

« Il existe un besoin urgent et non satisfait de traitements efficaces pour les métastases cérébrales », a déclaré Joyce, membre du Ludwig Institute for Cancer Research de Lausanne. « Les thérapies actuelles peuvent atténuer certains des effets secondaires de ces tumeurs, mais elles ne prolongent pas sensiblement la vie des patients. Notre étude identifie une thérapie combinée rationnellement conçue qui engage une réponse immunitaire anticancéreuse et qui, simultanément, mine un mécanisme de la résistance qui, nous l’avons maintenant démontré, peut se développer en réponse à la thérapie initiale, l’inhibition du CSF1R. »

Ce traitement rééduque les TAM en agents antitumorales

Le laboratoire de Joyce a précédemment exploré le ciblage des TAMs associés aux tumeurs cérébrales primaires – plus précisément, les gliomes – en utilisant des inhibiteurs du CSF1R, dont l’activité est essentielle pour ces cellules. Ces études ont montré que l’inhibition du CSF1R prolonge de manière significative la survie dans les modèles précliniques de souris de ces tumeurs. L’équipe de Joyce a notamment constaté que ce traitement n’entraînait pas la mort des TAM dans ces modèles de souris, mais plutôt leur « rééducation » en agents d’immunité antitumorale.

Le même inhibiteur du CSF1R (BLZ945) que le laboratoire de Joyce a utilisé dans ses études précliniques est actuellement évalué dans le cadre d’une étude clinique de phase précoce chez des patients atteints de diverses tumeurs solides, dont les glioblastomes.

Une combinaison qui bloque la croissance des métastases

Les chercheurs ont constaté que la combinaison du BLZ945 avec un inhibiteur de la signalisation STAT5 (ou un anticorps anti-CSF2) bloquait durablement la croissance des métastases du cancer du sein et du cerveau dans le modèle murin. L’inhibition de STAT5 a également stoppé l’inflammation et inversé les lésions nerveuses associées à l’inhibition du CSF1R dans ces tumeurs métastatiques. Elle a en outre reprogrammé les TAM dans un état anti-tumoral.

Cette recherche a été publiée dans Nature Cancer.

Source : Ludwig Institute for Cancer Research
Crédit photo : StockPhotoSecrets