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Une crise cardiaque tue les cellules du muscle cardiaque, ce qui entraîne une cicatrice qui affaiblit le cœur et conduit souvent à une éventuelle insuffisance cardiaque. L’absence de réparation du cœur est due à la capacité très limitée des cellules du muscle cardiaque des mammifères à proliférer, sauf pendant une brève période autour de la naissance.

Injecter le TT-10

Ainsi, un produit pharmaceutique appelé TT-10, qui agit par l’intermédiaire de composants de la voie de signalisation Hippo-Yap pour stimuler la prolifération des cellules du muscle cardiaque, a été jugé prometteur pour traiter les crises cardiaques. Cependant, lors des premières améliorations une détérioration de la fonction cardiaque est survenue quelque temps plus tard.

Jianyi « Jay » Zhang, et ses collègues du département d’ingénierie biomédicale de l’université d’Alabama à Birmingham ont donc posé une question simple : que se passerait-il si le TT-10 était chargé dans des nanoparticules faites d’acide poly-lactique-co-glycolique, ou PLGA, qui permettraient alors la libération lente du TT-10 ?

De très résultats

La libération lente s’est en effet avérée bénéfique, puisque la libération lente du TT-10 par les collègues de Zhang et de l’UAB a permis d’améliorer l’efficacité et la durabilité du traitement par le TT-10 pour la guérison du muscle cardiaque dans un modèle de crise cardiaque de souris. L’injection des nanoparticules de TT-10 dans le muscle cardiaque infarci a amélioré la fonction cardiaque par rapport aux groupes de souris traités avec une solution saline, des nanoparticules vides ou une solution directe de TT-10.

De plus, les cœurs traités avec des nanoparticules de TT-10 présentaient des tailles d’infarctus significativement plus faibles et des rapports poids/cœur plus faibles par rapport aux trois autres groupes, qui présentaient tous des mesures similaires. Toutes ces mesures indiquent une amélioration de la fonction cardiaque pour le groupe traité aux nanoparticules de TT-10. Les chercheurs ont également mesuré les effets du TT-10 sur la biologie des cellules du muscle cardiaque, appelées cardiomyocytes, et sur plusieurs marqueurs de la reproduction cellulaire, à la fois en culture et dans le modèle de crise cardiaque de la souris.

Les cardiomyocytes humains à cellules souches pluripotentes induites cultivés dans différentes concentrations de TT-10 ont montré une augmentation des marqueurs moléculaires de la prolifération, de la phase S du cycle cellulaire (lorsque la cellule réplique le contenu de son génome), de la phase M du cycle cellulaire (lorsque la cellule divise l’ADN copié) et de la cytokinèse (lorsque le cytoplasme des deux cellules filles est divisé en deux). Un pic d’activité a été observé à des concentrations de 10 à 20 micromolaires de TT-10.

Moins d’apoptose

Les cardiomyocytes cultivés ont également montré une réduction significative de la mort cellulaire programmée, ou apoptose, et une proportion significativement accrue de cardiomyocytes avec le co-activateur de transcription Yap situé dans les noyaux. Cette présence de Yap dans le noyau, où il contribue activement à l’expression des gènes, est cohérente avec un rôle de la signalisation Hippo-Yap dans la régénération cardiaque, explique Zhang.

Cela suggère que les améliorations de la récupération myocardique observées chez les souris traitées par les nanoparticules de TT-10 semblent être, au moins partiellement, attribuables à l’activation de la signalisation Hippo-Yap et à la prolifération des cardiomyocytes, indiquent les chercheurs de l’UAB. « Ainsi, nos résultats suggèrent que ces nanoparticules de PLGA pourraient être utilisées pour améliorer l’efficacité de l’administration du traitement pour de nombreux médicaments cardiovasculaires », a déclaré Zhang.

D’autres méthodes d’administration moins invasives

« En outre, bien que les animaux de notre enquête actuelle aient été traités avec des nanoparticules de TT-10 via des injections intramyocardiques directes au cours d’une chirurgie à thorax ouvert, ces nanoparticules de PLGA sont entièrement compatibles avec des méthodes d’administration clinique moins invasives, telles que l’injection myocardique transthoracique par cathéter ou échoguidée. » Il ne reste plus à l’équipe que de tester cette approche chez l’homme avant qu’elle soit disponible en clinique.

Cette recherche a été publiée dans JCI Insight.

Source : University of Alabama at Birmingham
Crédit photo : StockPhotoSecrets