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Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) ont identifié un nouveau rôle pour la protéine régulatrice Bach1 dans la MP. Leurs résultats ont montré que les niveaux de Bach1 étaient augmentés dans les cerveaux post-mortem affectés par la maladie de Parkinson et que les cellules dépourvues de Bach1 étaient protégées des dommages qui s’accumulent dans la maladie de Parkinson.

La protéine Bach1

En collaboration avec vTv Therapeutics, ils ont identifié un inhibiteur puissant de Bach1, appelé HPPE, qui protège les cellules de l’inflammation et de l’accumulation du stress oxydatif toxique lorsqu’il est administré avant ou après l’apparition des symptômes de la maladie.

Dans la MP, les cellules cérébrales qui produisent le messager chimique qu’est la dopamine commencent à mourir à mesure que la maladie progresse, ce qui entraîne des tremblements et d’autres perturbations de la fonction motrice. De plus, avec l’âge, les neurones accumulent les dommages causés par l’inflammation et l’accumulation de stress oxydatif toxique.

Il existe de nombreux gènes qui combattent ces voies destructrices, dont beaucoup sont contrôlés par deux-protéines clés : Nrf2 et Bach1. Nrf2 a pour fonction d’activer l’expression de plus de 250 gènes qui participent à la protection de la cellule contre ces facteurs de stress. À l’inverse, Bach1 empêche l’activation de ces gènes.

Plus de Bach1 chez patients atteints de la maladie de Parkinson

Le laboratoire de Thomas a découvert que les niveaux de Bach1 sont augmentés dans les cerveaux autopsiés de patients atteints de la maladie de Parkinson, ainsi que dans les modèles précliniques de la maladie de Parkinson basés sur des toxines, ce qui suggère que des niveaux élevés de Bach1 peuvent contribuer à la physiopathologie de la maladie de Parkinson.

Pour confirmer cette hypothèse, les chercheurs ont supprimé le gène Bach1 dans un modèle de souris atteint de la maladie de Parkinson et ont montré que les neurones producteurs de dopamine étaient protégés de certaines des voies de stress destructrices.

Pour déterminer comment la perte de Bach1 protégeait les neurones contre le stress accumulé, ils ont analysé le génome entier des cerveaux des souris dépourvues de Bach1 et ont regardé quels gènes étaient activés.

« Ce que nous avons découvert, c’est que Bach1 réprime non seulement l’expression des gènes protecteurs qui sont sous le contrôle de Nrf2, mais il régule également l’expression de nombreux autres gènes qui ne sont pas directement régulés par Nrf2 », a déclaré Thomas.

Inhiber Bach1 avec HPPE 

« L’inhibition de Bach1 présente donc d’autres avantages que la simple activation de Nrf2. L’idéal serait d’avoir un médicament qui inhibe Bach1 et active également Nrf2. »

À cette fin, Thomas s’est associé à la société vTv Therapeutics, basée en Caroline du Nord, pour développer des inhibiteurs de Bach1. Grâce à sa plateforme technologique translationnelle TTP, vTv a découvert plusieurs candidats potentiels qui ont été validés par Thomas. Le premier candidat, Bach1 , a fonctionné comme un inhibiteur de Bach1 qui était supérieur dans des modèles in vitro. Il est important de noter que l’HPPE était également un puissant activateur de Nrf2.

Par conséquent, l’intervention pharmacologique utilisant l’HPPE offrait le double avantage de stabiliser Nrf2 et d’inhiber Bach1. Mais comment l’HPPE fonctionnerait-elle dans un modèle de souris préclinique de la MP ?

Le fait de tester HPPE a montré  qu’il était efficace

L’efficacité de l’HPPE a été testée dans un modèle de souris de la MD à base de neurotoxine. L’HPPE a atténué les symptômes de la MP induite par la toxine lorsqu’il a été administré avant l’induction de la maladie ou après l’apparition des symptômes de la maladie. Des analyses plus poussées ont montré que l’HPPE protège les neurones des voies de destruction en activant les gènes antioxydants et en désactivant les gènes pro-inflammatoires.

Il est intéressant de noter que l’HPPE protège mieux les neurones que les activateurs Nrf2 actuellement approuvés par la FDA, comme le Tecfidera (fumarate de diméthyle). Les activateurs actuels fonctionnent comme des électrophiles – ils se lient de manière permanente aux protéines et les modifient, ce qui peut entraîner une toxicité cellulaire ou une activation du système immunitaire – et ont de nombreux effets secondaires.

Il présenterait moins d’effets secondaires

« L’aspect le plus intéressant de cette étude est que l’inhibiteur de Bach1 est un non-électrophile, il ne fonctionne donc pas comme les activateurs de Nrf2 approuvés par la FDA », a déclaré Thomas. « Du fait de cette différence, on peut espérer que l’HPPE ne présentera pas autant d’effets secondaires. »

Cette recherche a été publiée dans PNAS.

Source : Medical University of South Carolina
Crédit photo : iStock