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Comme de nombreux virus, le SARS-CoV-2 s’appuie sur les modifications lipidiques apportées par les enzymes de l’hôte pour organiser sa structure membranaire et coordonner la fonction des protéines de virulence.

Des enzymes qui transfèrent les acides gras

Les scientifiques de l’EPFL ont découvert les enzymes qui transfèrent les acides gras à l’un des principaux composants du SARS-CoV-2, sa protéine de fusion S. Ces résultats révèlent que ces acides gras sont importants pour la production de particules infectieuses du SARS-CoV-2, et peuvent aider à développer de nouveaux médicaments pour traiter les coronavirus et d’autres virus comme l’herpès et la grippe.

« Nous savons depuis des décennies que les protéines membranaires des virus enveloppés subissent une lipidation, et plus particulièrement une S-acylation – également connue sous le nom de palmitoylation », explique le professeur Gisou van der Goot, qui a dirigé cette étude. La S-acylation est l’une des nombreuses modifications chimiques que les protéines subissent dans les cellules et qui les aident à remplir leurs fonctions.

La S-acylation est réalisée par une famille d’enzymes appelées zDHHC-acétyltransférases, qui fixent les acides gras aux protéines sur des sites spécifiques d’acides aminés. Ces « ancres lipidiques » agissent comme des interrupteurs qui règlent les protéines à plusieurs niveaux : fonction, association avec les membranes, distribution dans les cellules et dégradation.

Parce qu’elle implique fréquemment l’acide gras palmitate, la S-acylation est souvent appelée palmitoylation, qui joue des rôles essentiels dans la biologie humaine, comme le contrôle de la croissance et de la prolifération cellulaire, la propagation de signaux neurologiques ou le déclenchement de réponses immunitaires spécifiques.

Les protéines S établissent le premier contact

Parmi les premières protéines identifiées comme cibles de la palmitoylation, on trouve les protéines de fusion des virus. Il s’agit notamment de S, qui forme la « couronne » des coronavirus, et de l’hémagglutinine (H) des virus de la grippe. Les protéines S établissent le premier contact entre le virus et la cellule infectée, et permettent au virus de pénétrer dans la cellule par fusion membranaire. On sait peu de choses sur la raison et la manière dont ces protéines S sont palmitoylées.

Les scientifiques de l’EPFL ont cherché à comprendre l’importance de la palmitoylation dans l’infection par le SARS-CoV-2. Ce qui a immédiatement attiré leur attention, c’est le nombre de sites de palmitoylation.

« La protéine S du SARS-CoV-2 est en fait la protéine la plus palmitoylée connue à ce jour », déclare van der Goot. « Elle contient dix sites de palmitoylation, et ce dans une séquence de seulement vingt acides aminés. À titre de comparaison, les protéines membranaires des mammifères ne comptent généralement que deux ou trois sites. En tant qu’experts de la S-acylation, nous avons cherché à comprendre pourquoi une protéine aurait besoin d’autant de sites, et comment ceux-ci profitent au virus. »

Cette étude a révélé que, pendant l’infection, l’enzyme ZDHHC20, était le principal « coupable » de la modification de S, la palmitoylation se produisant très rapidement, une étape qui s’est avérée cruciale pour protéger S de la dégradation par la cellule hôte.

Les chercheurs ont ensuite découvert que la palmitoylation de S détermine également la composition lipidique et l’organisation des membranes virales. L’équipe a observé que les virions ou les particules de type viral produits sans palmitoylation de S ont une composition et une structure membranaires anormales, ce qui compromet leur capacité à fusionner avec les membranes des cellules hôtes.

De nouvelles cibles thérapeutiques antivirales

Les auteurs ont conclu que la palmitoylation de S est cruciale pour la formation de virus hautement infectieux. En conséquence, les chercheurs ont pu montrer que les médicaments modificateurs de lipides qui interfèrent avec la palmitoylation de S empêchaient le SARS-CoV-2 d’infecter les cellules.

« Notre étude indique que les enzymes de S-acylation et les enzymes de biosynthèse des lipides constituent de nouvelles cibles thérapeutiques antivirales », déclare M. van der Goot. « Ces résultats sont probablement pertinents pour d’autres virus enveloppés, tels que la grippe et l’herpès. »

Cette recherche a été publiée dans Developmental Cell.

Source : EPFL
Crédit photo : Pexels