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Il y a dix ans, le séquençage du génome a révélé une grande surprise : environ 50 % des cancers humains sont liés à des mutations dans ce que l’on appelle les régulateurs épigénétiques, qui contrôlent l’activité des gènes.

Les régulateurs épigénétiques mutés

Dans une nouvelle étude, une équipe de scientifiques dirigée par Oliver Bell de l’USC et Stephen V. Frye de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill a mis au point une nouvelle molécule semblable à un médicament qui peut contrecarrer les effets des régulateurs épigénétiques mutés, connus pour être à l’origine de certains types de cancer, dont le lymphome.

Dans les cellules saines, ces régulateurs épigénétiques jouent un rôle essentiel : ils activent et désactivent l’activité de centaines des gènes dans une séquence précisément orchestrée qui dirige le développement humain normal.

L’un de ces régulateurs épigénétiques, l’EZH2, contrôle l’inactivation transitoire des gènes spécifiques afin de permettre la maturation des cellules immunitaires. Cependant, un EZH2 muté peut entraîner une répression persistante de ces gènes, empêchant ainsi les cellules immunitaires de se développer normalement et les conduisant finalement à se transformer en cellules malignes cancéreuses.

Une molécule de type médicamenteuse

La bonne nouvelle est que, contrairement à de nombreux autres types de mutations, les mutations cancérigènes des régulateurs épigénétiques sont potentiellement réversibles par des médicaments thérapeutiques. C’est dans cette optique que le premier auteur, Junghyun L. Suh et l’équipe de recherche ont entrepris de concevoir une molécule de type médicamenteuse pour inverser la répression du gène cancérigène par l’EZH2.

Suh et ses collègues ont commencé par étudier le mécanisme par lequel l’EZH2 contrôle la répression des gènes. L’EZH2 agit comme un « écrivain » qui marque les gènes qui seront réprimés. Un deuxième régulateur épigénétique appelé CBX8 sert de « lecteur » qui interprète ces marques de répression et recrute des mécanismes de régulation supplémentaires qui désactivent ces gènes.

Cibler le lecteur CBX8 

Par rapport au rédacteur, le lecteur CBX8 semble être tout aussi critique pour la prolifération des cellules cancéreuses, mais est plus dispensable pour le fonctionnement des cellules saines. Cela signifie que les médicaments ciblant ce lecteur devraient avoir moins d’effets secondaires toxiques sur les cellules saines du corps du patient.

Pour cibler spécifiquement CBX8, les chercheurs ont d’abord fabriqué des cellules souches de souris dans lesquelles ils pouvaient facilement cribler un grand nombre de molécules de type médicament. Ces cellules souches modifiées dépendaient de la lecture par CBX8 des marques déposées par l’EZH2 pour réprimer un gène produisant une protéine fluorescente verte (GFP) visible. Si ces cellules souches présentaient une activation de la fluorescence verte, les scientifiques savaient qu’une molécule de type médicamenteuse avait réussi à empêcher CBX8 de lire les marques de répression.

Les chercheurs ont ensuite exploité leur connaissance de CBX8 pour créer plusieurs itérations de ces molécules de type médicament qui ciblent ce lecteur particulier. Ils ont tenu compte de la structure protéique complexe de CBX, ainsi que de la manière dont il se lie à l’ADN et lit les marques répressives. Après avoir réussi à synthétiser une puissante molécule qui fonctionnait bien dans les cellules de souris, ils sont passés aux tests sur des cellules cancéreuses humaines.

Les cellules du lymphome ont cessé de proliférer 

« Lorsque nous avons exposé des cellules humaines de lymphome et de cancer colorectal à notre molécule de type médicament nouvellement synthétisée en laboratoire, les cellules malignes ont cessé de proliférer et ont commencé à se comporter davantage comme des cellules saines », a déclaré le coauteur de cette étude, Oliver Bell, qui est professeur adjoint de biochimie et de médecine moléculaire.

« Notre molécule ciblant CBX8 a l’effet le plus puissant que nous ayons vu jusqu’à présent en matière de blocage de la fonction du lecteur », a ajouté le coauteur Stephen V. Frye, qui est professeur distingué à l’université de Caroline du Nord à Chapel Hill. « Cela ouvre la voie à l’exploration de thérapies anticancéreuses connexes, ainsi qu’à l’amélioration de notre compréhension de la régulation épigénétique dans le développement humain normal. »

Cette recherche a été publiée dans Cell Chemical Biology.

Source : University of Southern California
Crédit photo : depositphotos