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De nombreuses personnes développent la maladie d’Alzheimer ou d’autres formes de démence en vieillissant. Cependant, d’autres restent vifs jusqu’à un âge avancé, même si leur cerveau présente des signes sous-jacents de neurodégénérescence.

La résilience cognitive

Parmi ces personnes à la résilience cognitive, les chercheurs ont identifié le niveau d’éducation et le temps passé à des activités intellectuellement stimulantes comme des facteurs qui contribuent à prévenir la démence. Une nouvelle étude menée par des chercheurs du MIT montre que ce type d’enrichissement semble activer une famille de gènes appelée MEF2, qui contrôle un programme génétique dans le cerveau favorisant la résistance au déclin cognitif.

Les chercheurs ont observé ce lien entre MEF2 et la résilience cognitive tant chez l’homme que chez la souris. Ces résultats suggèrent que le renforcement de l’activité de MEF2 ou de ses cibles pourrait protéger contre la démence liée à l’âge.

« On comprend de mieux en mieux qu’il existe des facteurs de résilience qui peuvent protéger la fonction du cerveau », déclare Li-Huei Tsai, du MIT. « La compréhension de ce mécanisme de la résilience pourrait être utile lorsque nous réfléchissons à des interventions thérapeutiques ou à la prévention du déclin cognitif et de la démence associée à la neurodégénération. »

Des effets protecteurs

De nombreuses recherches suggèrent que la stimulation environnementale offre une certaine protection contre les effets de la neurodégénérescence. Des études ont lié le niveau d’éducation, le type d’emploi, le nombre de langues parlées et le temps consacré à des activités telles que la lecture et les mots croisés à des degrés plus élevés de résilience cognitive.

L’équipe du MIT a tenté de comprendre comment ces facteurs environnementaux affectent le cerveau au niveau neuronal. Ils ont examiné des ensembles de données humains et des modèles de souris en parallèle, et ces deux pistes ont convergé vers MEF2 en tant qu’acteur essentiel.

MEF2 est un facteur de transcription qui a été identifié à l’origine comme un facteur important pour le développement du muscle cardiaque, mais il a été découvert plus tard qu’il jouait un rôle dans la fonction neuronale et le développement neurologique. Dans deux ensembles de données humaines comprenant un peu plus de 1 000 personnes au total, l’équipe du MIT a découvert que la résilience cognitive était fortement corrélée avec l’expression de MEF2 et de nombreux gènes qu’elle régule.

Beaucoup de ces gènes codent pour des canaux ioniques, qui contrôlent l’excitabilité d’un neurone, ou la facilité avec laquelle il déclenche une impulsion électrique. Les chercheurs ont également découvert, à partir d’une étude de séquençage d’ARN monocellulaire de cellules cérébrales humaines, que MEF2 semble être le plus actif dans une sous-population de neurones excitateurs dans le cortex préfrontal d’individus résilients.

Une étude chez les souris

Pour étudier la résilience cognitive chez les souris, les chercheurs ont comparé des souris élevées dans des cages sans jouets et des souris placées dans un environnement plus stimulant avec une roue et des jouets échangés tous les quelques jours. Comme ils l’ont découvert dans cette étude sur l’homme, MEF2 était plus actif dans le cerveau des souris exposées à l’environnement enrichi. Ces souris ont également mieux performé dans les tâches d’apprentissage et de mémoire.

Lorsque les chercheurs ont désactivé le gène MEF2 dans le cortex frontal, cela a bloqué la capacité des souris à bénéficier d’un élevage dans un environnement enrichi, et leurs neurones sont devenus anormalement excitables. « C’était particulièrement intéressant car cela suggérait que MEF2 joue un rôle dans la détermination du potentiel cognitif global en réponse aux variables de l’environnement », a déclaré Ravikiran Raju.

Les chercheurs ont ensuite exploré si MEF2 pouvait inverser certains des symptômes de déficience cognitive dans un modèle murin qui exprime une version de la protéine tau qui peut former des enchevêtrements dans le cerveau et est liée à la démence. Si ces souris ont été conçues pour surexprimer MEF2 à un jeune âge, elles n’ont pas montré les déficiences cognitives produites par la protéine tau plus tard dans la vie. Chez ces souris, les neurones surexprimant MEF2 étaient moins excitables.

Le gène MEF2 empêche l’hyperexcitabilité

« De nombreuses études sur l’homme et sur des modèles murins de neurodégénérescence ont montré que les neurones deviennent hyperexcitables aux premiers stades de la progression d’une maladie affectant le cerveau », explique Raju. « Lorsque nous avons surexprimé MEF2 dans un modèle murin de neurodégénérescence, nous avons vu qu’il était capable d’empêcher cette hyperexcitabilité, ce qui pourrait expliquer pourquoi ils ont obtenu de meilleurs résultats cognitifs que les souris témoins. »

Améliorer la résilience

Ces résultats suggèrent que l’amélioration de l’activité de MEF2 pourrait aider à protéger contre la démence ; cependant, comme MEF2 affecte également d’autres types de cellules et de processus cellulaires, des études supplémentaires sont nécessaires pour s’assurer que son activation n’aurait pas d’effets secondaires indésirables, selon les chercheurs.

L’équipe du MIT espère maintenant étudier plus en détail comment MEF2 est activé par l’exposition à un environnement enrichissant. Ils prévoient également d’examiner certains des effets des autres gènes contrôlés par MEF2, au-delà des canaux ioniques qu’ils ont explorés dans cette étude. De telles études pourraient aider à révéler des cibles pour des traitements médicamenteux.

« Vous pourriez potentiellement imaginer une thérapie plus ciblée en identifiant un sous-ensemble ou une classe d’effecteurs qui est d’une importance critique pour induire la résilience et la neuroprotection », explique Raju.

Cette recherche a été publiée dans Science Translational Medicine.

Source : MIT
Crédit photo : depositphotos