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Dans le cadre d’une percée dans le traitement des cancers solides agressifs, des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont mis au point une nouvelle thérapie anticancéreuse qui cible les protéines à l’intérieur des cellules cancéreuses, qui sont essentielles à la croissance et à la survie des tumeurs, mais qui étaient jusqu’à présent impossibles à atteindre.

Des peptides à la surface des cellules tumorales

En utilisant la puissance de grands ensembles de données et des approches informatiques avancées, les chercheurs ont pu identifier les peptides qui sont présents à la surface des cellules tumorales et qui peuvent être ciblés par des récepteurs antigéniques chimériques « peptide-centriques » (PC-CAR), une nouvelle classe de cellules T modifiées, stimulant une réponse immunitaire qui éradique les tumeurs.

« Cette recherche est extrêmement intéressante car elle offre la possibilité de cibler des molécules tumorales très spécifiques, ce qui élargit à la fois les types de cancers qui peuvent être traités par l’immunothérapie et la population de patients qui peut en bénéficier », a déclaré Mark Yarmarkovich, premier auteur d’un article. « En utilisant une approche multi-omique, nous avons pu identifier des peptides spécifiques aux tumeurs du neuroblastome, mais cette méthode pourrait être utilisée pour n’importe quelle sorte de cancer, permettant ainsi une approche plus personnalisée du traitement du cancer. »

Un manque de cibles spécifiques aux tumeurs

Le développement de l’immunothérapie anticancéreuse à base de cellules CAR-T a marqué une percée dans le traitement de la leucémie, mais cette approche n’a pas encore fait de progrès significatifs contre les tumeurs solides en raison, du moins en partie, d’un manque de cibles spécifiques aux tumeurs. Dans ces cancers, la plupart des protéines responsables de la croissance et de la survie des tumeurs se trouvent dans les noyaux des cellules tumorales, et non à la surface des cellules, où elles seraient généralement accessibles aux cellules CAR-T.

Au contraire, des fragments de ces protéines peuvent être présents à la surface des cellules tumorales par la présentation de peptides sur le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), qui a évolué pour présenter des peptides viraux et bactériens au système immunitaire. Les cellules cancéreuses peuvent également présenter des protéines intracellulaires sur le CMH, et s’il s’agit de peptides mutants, ils peuvent être reconnus comme étrangers. Cependant, tous les cancers pédiatriques et de nombreuses tumeurs malignes chez l’adulte présentent peu de mutations et sont plutôt dus à d’autres facteurs tels que des voies de développement déréglées.

Le neuroblastome est un cancer pédiatrique explosif et agressif qui se caractérise par des modifications de l’expression génétique favorisant une croissance tumorale incontrôlée. Historiquement, le neuroblastome a été traité par la chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie, mais les patients rechutent souvent avec des formes de cette maladie qui sont résistantes à la chimiothérapie. De plus, la faible charge mutationnelle du cancer, combinée à sa faible expression du CMH, le rend difficile à cibler avec des immunothérapies.

Différencier les peptides spécifiques aux tumeurs d’autres peptides

Malgré ces obstacles, les chercheurs ont émis l’hypothèse que certains des peptides présents à la surface des cellules tumorales du neuroblastome proviennent de protéines essentielles à la croissance et à la survie de la tumeur et pourraient être ciblés par des CAR-T synthétiques. Le défi consistait à différencier les peptides spécifiques aux tumeurs d’autres peptides d’apparence similaire ou des peptides existant dans les tissus normaux afin de prévenir toute réactivité croisée et toute toxicité létale.

Pour ce faire, les chercheurs ont retiré les molécules du CMH des cellules de neuroblastome et ont déterminé quels peptides étaient présents et en quelle quantité. Ils ont donné la priorité aux peptides dérivés des gènes essentiels à la tumeur et présentant les caractéristiques requises pour mobiliser le système immunitaire. Pour éliminer tout antigène potentiel qui pourrait avoir une réactivité croisée avec les tissus normaux, les chercheurs ont filtré les peptides tumoraux restants en les comparant à une base de données de peptides du CMH sur les tissus normaux, en éliminant tout peptide dont le gène parent est représenté dans les tissus normaux.

Un PC-CAR ciblant un peptide spécifique

Grâce à cette approche multi-omique, les chercheurs ont identifié un peptide du neuroblastome non muté dérivé de PHOX2B, un gène dépendant du neuroblastome et un régulateur de transcription précédemment identifié et caractérisé au CHOP. L’obstacle majeur suivant a été le développement d’un PC-CAR qui reconnaît spécifiquement ce peptide, qui représente 2 à 3 % du complexe peptide-MHC. En collaboration avec la société de découverte d’anticorps Myrio Therapeutics, les chercheurs ont mis au point un PC-CAR ciblant ce peptide et ont montré que ces PC-CAR reconnaissaient le peptide spécifique de la tumeur sur différents types de HLA, ce qui signifie que le traitement pourrait être appliqué à des patients de diverses lignées génétiques.

Nous sommes enthousiasmés par ces travaux, car ils nous permettent maintenant de nous attaquer à des facteurs du cancer essentiels qui étaient considérés comme « inattaquables » par le passé. Nous pensons que les PC-CARS ont le potentiel d’élargir considérablement l’éventail des immunothérapies et d’élargir significativement la population des patients éligibles », a déclaré l’auteur principal John M. Maris, oncologue pédiatrique. « Grâce à la subvention d’accélération que nous avons reçue par le biais de la collaboration en matière de thérapie cellulaire et génique au CHOP, nous allons amener notre PC-CAR PHOX2B à un essai clinique au CHOP fin 2022 ou début 2023. »

Cette recherche a été publiée dans Nature.

Source : Children’s Hospital of Philadelphia

Crédit photo : depositphotos