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Dans une découverte inattendue, des chercheurs du centre médical de l’université de Georgetown ont identifié ce qui semble être un défaut vasculaire important chez des patients atteints de la maladie de Parkinson modérément sévère. Cette découverte pourrait contribuer à expliquer un résultat antérieur de la même étude, dans laquelle le médicament nilotinib a permis de stopper le déclin moteur et non moteur (cognition et qualité de vie) à long terme.

La barrière hémato-encéphalique 

Les chercheurs affirment que leur découverte suggère que la paroi des vaisseaux sanguins, appelée barrière hémato-encéphalique, ne fonctionne pas correctement chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson. Elle empêche les toxines de quitter le cerveau et empêche les nutriments tels que le glucose d’y pénétrer. Peut-être encore plus dommageable, le dysfonctionnement de la barrière permet aux cellules et aux molécules inflammatoires de l’organisme de pénétrer dans le cerveau et de l’endommager.

Cette recherche, la première étude longitudinale à utiliser une génomique aussi avancée, fournit maintenant aux investigateurs une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique dans la maladie de Parkinson, déclare l’auteur principal de cette étude, Charbel Moussa. Cette nouvelle découverte est issue de la deuxième partie d’un essai clinique de phase II qui a consisté en un séquençage de nouvelle génération du génome entier du liquide céphalo-rachidien de 75 patients atteints de la maladie de Parkinson, avant et après traitement par un médicament contre la leucémie, le nilotinib, ou un placebo.

Une étude en double aveugle

Cette étude a duré 27 mois ; l’essai initial a été réalisé en double aveugle et les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit 150 mg ou 300 mg de nilotinib pendant 12 mois. Les patients souffraient d’une maladie de Parkinson sévère ; étaient traités avec les soins standard optimaux et beaucoup (30%) avaient également utilisé les traitements les plus sophistiqués possibles, comme la stimulation cérébrale profonde.

La deuxième partie de cette étude a été conçue de manière adaptative et tous les participants ont bénéficié d’une période d’élimination du médicament de 3 mois avant d’être à nouveau randomisés pour recevoir soit 150 mg, soit 300 mg pendant 12 mois supplémentaires. Après 27 mois, le nilotinib s’est révélé sûr et les patients qui ont reçu le nilotinib ont présenté une augmentation dose-dépendante de la dopamine, la substance chimique perdue à la suite de la destruction neuronale.

Le nilotinib est très efficace

« Il semble que le nilotinib ait stoppé le déclin moteur et non moteur chez les patients recevant la dose supérieure de 300 mg », explique Moussa. Les résultats cliniques de cette étude ont été publiés dans Movement Disorders en mars 2021.

La partie actuelle de l’étude, qui vient d’être publiée, a examiné le liquide céphalo-rachidien des patients via l’épigénomique, qui est une analyse systématique de l’état global de l’expression des gènes, en corrélation avec les résultats cliniques continus. Cette nouvelle analyse permet d’expliquer les résultats cliniques.

Le nilotinib a désactivé une protéine (DDR1) qui détruisait la capacité de la barrière hémato-encéphalique à fonctionner correctement. Lorsque la DDR1 a été inhibée, le transport normal des molécules à l’intérieur et à l’extérieur du filtre cérébral a repris, et l’inflammation a diminué au point que la dopamine, le neurotransmetteur appauvri par le processus de cette maladie, était à nouveau produite.

Des résultats étonnants

« Non seulement le nilotinib active le système d’élimination des déchets du cerveau pour éliminer les mauvaises protéines toxiques, mais il semble également réparer la barrière hémato-encéphalique pour permettre à ces déchets toxiques de quitter le cerveau et laisser entrer les nutriments », explique Moussa. « On pense généralement que la maladie de Parkinson implique des déficits mitochondriaux ou énergétiques qui peuvent être causés par des toxines environnementales ou par l’accumulation de protéines toxiques ; mais elle n’a jamais été identifiée comme une maladie vasculaire. »

« À notre connaissance, il s’agit de la première étude à montrer que la barrière hémato-encéphalique de l’organisme offre potentiellement une cible pour le traitement de la maladie de Parkinson », ajoute Moussa. « Beaucoup de travail reste à faire, mais le simple fait de savoir que le système vasculaire cérébral d’un patient joue un rôle important dans la progression de la maladie de Parkinson est une découverte très prometteuse. »

Cette recherche a été publiée dans Neurology Genetics.

Source : Georgetown University Medical Center
Crédit photo : iStock