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Les anticorps monoclonaux font partie des rares traitements disponibles contre le COVID-19. Ils constituent une bouée de sauvetage pour les personnes présentant un risque élevé de maladie grave et d’hospitalisation. Cependant, l’utilité de ces médicaments est limitée car ils ne sont efficaces que lorsqu’ils peuvent être administrés au début du processus de la maladie.

Dans une nouvelle étude, l’immunologiste Jeffrey Ravetch et ses collègues de Rockefeller ont modifié les anticorps monoclonaux actuellement disponibles pour le COVID-19 en utilisant des approches innovantes qu’ils ont mises au point pour le traitement des maladies infectieuses et néoplasiques.

Lors d’expériences sur des animaux, ces anticorps modifiés se sont avérés plus puissants et plus protecteurs contre le virus que ceux qui sont utilisés aujourd’hui. Ces résultats montrent comment ce traitement pourrait être amélioré pour être adapté au traitement de symptômes plus graves et être efficace à des doses plus faibles.

Des anticorps monoclonaux plus puissants

Les anticorps sont des molécules complexes composées de plusieurs domaines. Le domaine dit Fab contient le site de reconnaissance de l’antigène responsable de la liaison avec des cibles telles qu’un virus ou une cellule infectée, et peut interférer avec la capacité du virus à infecter ou à être libéré des cellules.

Les anticorps possèdent également un domaine Fc grâce auquel ils alertent le système immunitaire de la présence d’une menace. Cette partie de la molécule communique avec le reste du système immunitaire et affecte les activités de presque toutes les cellules immunitaires en se liant à une famille de récepteurs Fc exprimés différemment à la surface de ces cellules.

Un ensemble de récepteurs Fc, par exemple, peut servir de médiateur pour la destruction des cellules infectées et l’élimination des particules virales, tandis qu’un autre est responsable de l’activation des lymphocytes T et du déclenchement de la mémoire immunologique à long terme.

Le laboratoire Ravetch a déjà montré qu’en comprenant quels récepteurs Fc sont responsables de l’activité thérapeutique d’un anticorps, il est possible de remodeler son domaine Fc pour optimiser ces activités et améliorer la puissance et l’efficacité de l’anticorps.

Récemment, plusieurs groupes ont étudié la manière dont les traitements par anticorps monoclonaux agissent pour réduire la gravité de la maladie dans le COVID-19, dans le but d’améliorer ces traitements. Les travaux menés sur plusieurs autres virus ont montré que la capacité à engager les récepteurs Fc est un facteur important dans le degré de protection de ces anticorps.

Les anticorps perdent leur efficacité sans les récepteurs Fc

« Nous avons déjà observé ce phénomène pour Ebola, le VIH et la grippe », explique Stylianos Bournazos, professeur associé de recherche à Rockefeller. « Les anticorps semblent perdre leur efficacité chez les souris dépourvues des récepteurs Fc ou lorsqu’ils sont modifiés pour perdre leur capacité à interagir avec ces récepteurs. »

Les anticorps actuellement utilisés en clinique ou en développement pour le traitement du COVID-19 ont été sélectionnés principalement en fonction de leur capacité à reconnaître le virus et à limiter sa capacité à infecter les cellules. Dans cette nouvelle étude, Bournazos et ses collègues ont utilisé un modèle murin d’infection par le SARS-CoV-2 pour examiner comment le domaine Fc de ces anticorps contribue à leur activité protectrice et thérapeutique.

Le domaine Fc s’est avéré essentiel, et lorsque les anticorps ont été remaniés pour engager des types spécifiques des récepteurs Fc, ils ont démontré une protection accrue dans un modèle murin du COVID-19 sévère.

Les anticorps anti-COVID-19 optimisés sont maintenant testés dans le cadre d’essais cliniques afin de déterminer si les résultats des expériences sur les animaux pourraient être applicables à la maladie humaine.

Une meilleure protection à des doses plus faibles

« Nous espérons que ces molécules améliorées offriront une meilleure protection à des doses plus faibles que les traitements par anticorps actuels seront efficaces pour traiter les patients à un stade plus avancé de la maladie », déclare M. Bournazos.

« Nous pensons que nos anticorps optimisés pour le Fc suivront les règles établies pour d’autres anticorps ciblant les tumeurs et d’autres maladies infectieuses, où l’amélioration du Fc génère une activité clinique supérieure. »

Cette recherche a été publiée dans Nature.

Source : Rockefeller University
Crédit photo : Pixabay