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Des scientifiques ont découvert une nouvelle voie pour produire des antibiotiques complexes en exploitant l’édition des gènes pour reprogrammer les voies d’accès aux futurs médicaments dont on a un besoin urgent pour combattre la résistance antimicrobienne, traiter les maladies négligées et s’attaquer aux futures pandémies.

Exploiter l’édition des gènes

Des chercheurs de l’université de Manchester ont découvert une nouvelle façon de manipuler les enzymes-clés de la chaîne de montage des bactéries, ce qui pourrait ouvrir la voie à une nouvelle génération d’antibiotiques. Ces nouvelles recherches décrivent comment l’édition des gènes avec CRISPR-Cas9 peut être utilisée pour créer de nouvelles enzymes nonribosomal peptide synthetase (NRPS) qui délivrent des antibiotiques cliniquement importants.

Les enzymes NRPS sont des producteurs prolifiques d’antibiotiques naturels tels que la pénicilline. Cependant, jusqu’à présent, la manipulation de ces enzymes complexes pour produire de nouveaux antibiotiques plus efficaces a constitué un défi majeur.

Selon l’équipe de Manchester, le processus d’édition des gènes pourrait être utilisé pour produire des antibiotiques améliorés et éventuellement conduire au développement de nouveaux traitements contribuant à la lutte contre les pathogènes et les maladies résistantes aux médicaments.

Jason Micklefield, professeur de biologie chimique à l’Institut de biotechnologie de Manchester (MIB), au Royaume-Uni, explique : « l’émergence d’agents pathogènes résistants aux antibiotiques est l’une des plus grandes menaces auxquelles nous sommes confrontés aujourd’hui. L’approche d’édition des gènes que nous avons développée est un moyen très efficace et rapide de concevoir des enzymes complexes de la chaîne de montage qui peuvent produire de nouvelles structures d’antibiotiques aux propriétés potentiellement améliorées. »

Plusieurs antibiotiques dérivent des enzymes NRPS

Les micro-organismes présents dans notre environnement, comme les bactéries vivant dans le sol, ont développé des enzymes peptides synthétases nonribosomales (NRPS) qui assemblent des blocs de construction appelés acides aminés en produits peptidiques qui ont souvent une activité antibiotique très puissante. Bon nombre des antibiotiques les plus importants sur le plan thérapeutique, utilisés aujourd’hui en clinique, sont dérivés de ces enzymes NRPS (par exemple, la pénicilline, la vancomycine et la daptomycine).

Malheureusement, on assiste à l’émergence d’agents pathogènes mortels qui sont résistants à tous ces antibiotiques. Une solution pourrait être de créer de nouveaux antibiotiques aux propriétés améliorées, capables d’échapper aux mécanismes de résistance des agents pathogènes.

Cependant, les antibiotiques à base de peptides nonribosomaux sont des structures très complexes, difficiles et coûteuses à produire par les méthodes chimiques habituelles. Pour y remédier, l’équipe de Manchester utilise l’édition des gènes pour modifier les enzymes NRPS, en échangeant les domaines qui reconnaissent les différents blocs d’acides aminés, ce qui conduit à de nouvelles chaînes d’assemblage capables de fournir de nouveaux produits peptidiques.

Introduire des changements ciblés dans les enzymes NRPS

Micklefield ajoute : « nous sommes maintenant en mesure d’utiliser l’édition des gènes pour introduire des changements ciblés dans les enzymes NRPS, ce qui permet d’incorporer d’autres précurseurs d’acides aminés dans les structures peptidiques. Nous sommes convaincus que notre nouvelle approche pourrait déboucher sur de nouvelles méthodes de fabrication d’antibiotiques améliorés, dont le besoin est urgent pour combattre les pathogènes émergents résistants aux médicaments. »

Cette recherche a été publiée dans Nature Communication.

Source : The University of Manchester
Crédit photo : Depositphotos