Il existe un large éventail de mécanismes associés à la chimiorésistance, dont plusieurs ne sont pas encore bien compris. La réponse cellulaire au stress – un ensemble de programmes génétiques qui permettent aux cellules de survivre dans des conditions de stress – joue un rôle clé dans le développement de nombreuses maladies et dans la chimiorésistance.

La chimiorésistance

Il est donc urgent de mieux comprendre les voies de la réponse cellulaire au stress afin de développer de nouveaux concepts thérapeutiques pour vaincre la chimiorésistance. « Dans ce contexte, nous avons eu recours à des approches analytiques complètes pour obtenir un aperçu approfondi et moléculaire de la réponse protéique dépliée, une réaction de stress cellulaire induite par des protéines dépliées », explique Robert Ahrends, chef de groupe au département de chimie analytique de la faculté de chimie.

Les protéines dépliées provoquent le stress et la maladie

La réponse protéique non repliée (UPR) contribue au développement et à la progression du cancer et joue un rôle important dans des maladies telles que le diabète et les troubles neurodégénératifs. Pour cette étude des caractéristiques biologiques moléculaires de l’UPR, les chercheurs ont utilisé des outils analytiques de pointe dans le cadre d’une approche multiomique, combinant de grands ensembles de données provenant de la génétique, de la protéomique et de la métabolomique. Cela leur a permis de définir le régulateur de la réponse protéique non repliée, une liste complète de gènes qui sont activés pour favoriser la survie des cellules en cas de stress.
« Outre les facteurs connus précédemment, nous avons identifié à notre grande surprise de nombreux gènes qui n’avaient pas été impliqués auparavant dans les voies de la réponse au stress », expliquent les chercheurs, « et beaucoup d’entre eux ont des fonctions clés dans le développement du cancer et le métabolisme cellulaire ».

Changements dans le métabolisme 1C

Les modifications du métabolisme cellulaire sont caractéristiques de nombreux types de cancer et favorisent une croissance rapide des tumeurs, comme l’a démontré le prix Nobel Otto Warburg dès les années 1930 dans ses travaux novateurs. Dans leur étude, les chercheurs ont découvert une régulation génétique des enzymes impliquées dans le métabolisme d’un carbone (1C) par le stress, qui repose sur la folate comme cofacteur.
Parallèlement au recâblage métabolique, les cellules stressées sont devenues totalement résistantes aux agents chimiothérapeutiques, qui ciblent cette voie métabolique spécifique. Cela inclut le méthotrexate, un médicament couramment utilisé dans le traitement du cancer et des maladies rhumatismales. Des études biochimiques et génétiques détaillées ont révélé que la résistance est induite par un mécanisme jusqu’alors non reconnu. Selon les auteurs de cette étude, sa caractérisation moléculaire précise pourrait mener à de nouveaux concepts thérapeutiques visant à surmonter la chimiorésistance dans le traitement du cancer.
Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.
Source : University of Vienna
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