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Il pourrait y avoir de nouveaux traitements à l’horizon pour le gliome pontique intrinsèque diffus, ou DIPG, une forme dévastatrice de cancer du cerveau qui affecte de jeunes enfants et qui est actuellement incurable.

Comprendre le fonctionnement d’un médicament contre le DIPG

Des expériences récentes sur des modèles animaux de cette maladie ont permis d’identifier un médicament expérimental qui détruit efficacement les cellules DIPG. Et une équipe de scientifiques de Rockefeller vient de comprendre le fonctionnement de ce composé prometteur.
Cette recherche, décrite dans Proceedings of the National Academy of Sciences, montre que ce médicament agit sur les voies du cholestérol cellulaire et suggère que ces voies pourraient être des cibles pour le traitement de divers cancers du cerveau.
Les tumeurs DIPG sont situées dans les pons, une structure extrêmement sensible qui relie le cerveau à la moelle épinière. L’élimination chirurgicale des tumeurs est effectivement impossible car elle présente un risque de lésions cérébrales mortelles. Et bien que les radiations puissent être utilisées pour réduire temporairement les symptômes, le cancer se développe inévitablement, avec un taux de survie moyen inférieur à un an. Ce qui revient à dire: qu’il existe un besoin urgent de nouvelles méthodes de traitement des enfants atteints de cette maladie.

Un composé appelé MI-2

Un développement prometteur a eu lieu en 2014 grâce à la collaboration entre les laboratoires de C. David Allis, le Joy et Jack Fishman, et Viviane Tabar, directrice du département de neurochirurgie du Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering. L’équipe a démontré qu’un composé appelé MI-2 arrêtait la croissance tumorale dans un modèle murin de DIPG.
Ce médicament figurait déjà sur le radar des scientifiques pour le traitement de la leucémie et il était connu pour agir sur les cellules de la leucémie en interagissant avec la ménine, une protéine qui régit l’expression des gènes. Ainsi, lorsque l’équipe d’Allis a commencé à étudier l’effet du MI-2 sur les cellules DIPG, elle a tout d’abord pensé que cela fonctionnerait de la même manière.
«Notre première hypothèse était que ce médicament avait désactivé les gènes en interagissant avec la ménine», explique Richard Phillips, neuro-oncologue au MSKCC et chercheur invité au laboratoire d’Allis, qui a piloté cette recherche. « Mais comme nous avons approfondi cette hypothèse, beaucoup de choses que nous nous attendions de voir ne se sont pas concrétisées. »
Par exemple, lorsque les chercheurs ont génétiquement retiré la ménine des cellules de gliome, ces cellules sont restées sensibles au MI-2, indiquant que le composé exerçait ses effets via une voie distincte de celle observée dans la leucémie. Les scientifiques ont ensuite découvert que les cellules DIPG exposées au MI-2 ne permettaient pas de maintenir des taux sains de cholestérol et mourraient rapidement.

Le MI-2 agit en inhibant la lanostérol synthase

mais les cellules pouvaient être sauvées avec une dose de cholestérol supplémentaire, ce qui suggérait que dans le cas du gliome, le MI-2 agissait en réduisant les nutriments. Les chercheurs ont finalement découvert que le MI-2 inhibait directement la lanostérol synthase, une enzyme impliquée dans la production du cholestérol.
Les chercheurs ont également découvert que, bien que le MI-2 détruise les cellules du gliome, ce médicament n’endommageait pas les cellules cérébrales normales. Cette découverte était cohérente avec d’autres recherches montrant que certaines cellules cancéreuses étaient particulièrement vulnérables aux perturbations du cholestérol.
Cette étude contribue à un nombre croissant de recherches indiquant que l’interférence du cholestérol est une nouvelle façon prometteuse de traiter le cancer. Phillips et ses collègues espèrent mettre au point des composés optimisés pour cibler le cancer du cerveau. Pour commencer, ils étudieront un certain nombre de composés réduisant le cholestérol qui sont déjà sur le marché.

Des médicaments conçus pour réduire le cholestérol existent déjà

«Certains médicaments existants, initialement conçus pour les personnes ayant un taux de cholestérol élevé, étaient conçus pour cibler la lanostérol synthase – mais ils n’ont jamais vraiment été considérés comme des médicaments anticancéreux», dit-il. « L’un d’eux est encore plus puissant que le MI-2, nous travaillons donc maintenant avec une équipe de biologistes en chimie pour voir si nous pouvons modifier ce médicament afin qu’il atteigne le cerveau. »
Plus généralement, cette recherche souligne l’importance de savoir non seulement qu’un médicament agit, mais comment il fonctionne dans l’organisme. Dans ce cas, la découverte que le MI-2 agit sur la lanostérol synthase a révélée que les tumeurs DIPG étaient sensibles à l’interférence du cholestérol – une découverte qui ouvre des pistes pour la production de composés encore plus efficaces.
Source : The Rockefeller University
Crédit photo sur Unsplash : Simon Rae